Клінічні випробування ліків під час війни: унормування і рекомендації

Юлія Павлюченко, керуючий партнер юридичної фірми «О2», в.о. зав. кафедри господарського та адміністративного права ДонНУ імені Василя Стуса, доцент, д.ю.н.

Олена Антонюк, член правління Української асоціації клінічних досліджень, доцент, к.ю.н.

 В Україні триває війна, яка торкнулася всіх і кожного: мирного населення, держави, бізнесу, всіх сфер життєдіяльності та сфер економіки. Сфера клінічних випробувань (КВ) не є винятком і значною мірою залежить від оперативної ситуації у певному місці, в якому розташований дослідницький центр, та від загальної картини бойових дій.

У мирний час належне проведення КВ залежить від роботи дослідницького центру у розумінні функціонування матеріально-технічної бази лікувально-профілактичного закладу (ЛПЗ), його водо- та енергозабезпечення, отримання інтернет-послуг, роботи дослідницької команди, комісії з питань етики при ЛПЗ (КПЕ), можливості суб’єктів дослідження здійснювати візити до дослідницького центру, проходити визначені протоколом процедури, роботи зовнішніх лабораторій. Не менш важливою є робота замовників КВ (спонсорів) і контрактних дослідницьких організацій (КДО), що доволі часто є замовниками послуг у договорах із ЛПЗ, а в деяких контрактах — і послуг дослідників, вендорів, які забезпечують доставлення в дослідницькі центри необхідних досліджуваних лікарських засобів (ДЛЗ) та інших матеріалів, а також державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України» (ДП «ДЕЦ МОЗ України», Центр).

З огляду на активні військові дії, які відбуваються на певних українських територіях, у проведенні КВ актуальними є питання, пов’язані із забезпеченістю ДЛЗ, належного виконання протоколу та оплати послуг/робіт, що надаються під час проведення КВ, збереження даних і документації КВ, можливості участі суб’єктів дослідження у КВ на базі іншого сайту у межах України чи за його межами. Крім того, військова агресія, активні бойові дії призводять до неможливості виконання своїх обов’язків сторонами договірних відносин у сфері КВ або створюють перешкоди, істотні загрози для нормального виконання таких обов’язків.

У сфері клінічних випробувань державна регуляторна діяльність після 24 лютого 2022 року отримала певний розвиток та зазнала певних змін.

Регуляторні кроки МОЗ України

Державний регулятор — МОЗ України наказом від 26 лютого 2022 року № 384 затвердив Порядок екстреної державної реєстрації лікарських засобів, медичних імунобіологічних препаратів, препаратів крові, що постачаються в Україну на період запровадження воєнного стану, під зобов’язання і встановив, що:

• питання відповідальності виробників лікарських засобів, медичних імунобіологічних препаратів, препаратів крові, що постачаються в Україну протягом введення воєнного стану (далі — лікарські засоби), регламентуються письмовими зобов’язаннями, наданими МОЗ України;
• перевірка наданих документів під час державної реєстрації цих лікарських засобів проводиться ДП «ДЕЦ МОЗ України» безоплатно;
• реєстрація лікарських засобів, розроблених і/або вироблених у країні, що офіційно визнана Україною державою-агресором, забороняється;
• лікарські засоби, зареєстровані за процедурою екстреної державної реєстрації, застосовуються медичними працівниками, зокрема у закладах охорони здоров’я, без права роздрібної реалізації.

До цього часу МОЗ України не вносив змін до Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затвердженого наказом МОЗ України від 23 вересня 2009 року № 690 (зі змінами) (Наказ № 690), отже, його норми мають у повному обсязі застосовуватися і під час дії воєнного стану, у тому числі щодо внесення поправок до протоколу, необхідність яких, зокрема, може бути викликана і дією воєнного стану.

МОЗ України продовжує видавати накази як щодо дозволу на проведення КВ, так і щодо внесення суттєвих поправок до протоколів КВ, які стосуються оновлення протоколів КВ, брошури дослідника, інформації для пацієнта, форми інформованої згоди (ІЗ), іншої документації, продовження строків проведення КВ, включення до КВ нових дослідницьких центрів; реєстрації/перереєстрації, внесення до Державного реєстру лікарських засобів України лікарські засоби (медичні імунобіологічні препарати), внесення зміни до реєстраційних матеріалів.

Водночас МОЗ України було видано два накази про заборону застосування на території України лікарських засобів, виробники та/або заявники яких відповідно до відомостей Державного реєстру лікарських засобів України мають юридичну адресу та/або адресу місця провадження діяльності в республіці білорусь (наказ від 19 березня 2022 року № 503) та російській федерації (наказ від 02 березня 2022 року № 394), шляхом припинення дії реєстраційних посвідчень таких лікарських засобів згідно із переліком. Загалом до списків заборонених потрапив 51 лікарський засіб.

ДП «ДЕЦ МОЗ України» працює

ДП «ДЕЦ МОЗ України» з початку військової агресії на певний час зупинив виконання своїх договірних зобов’язань перед заявниками, 1 березня 2022 року повідомивши про неможливість їх виконання у встановлені умовами договорів терміни внаслідок настання форс-мажорних обставин (обставин непереборної сили) і продовження строку виконання взятих на себе зобов’язань на строк дії воєнного стану. Центр проінформував також, що з 24 лютого 2022 року він зупиняє строки виконання процедур, регламентованих низкою наказів МОЗ України і постанов Кабінету Міністрів України.

ДП «ДЕЦ МОЗ України» 28 лютого 2022 року оприлюднив роз’яснення для спонсорів і дослідників (були оновлені 13 березня 2022 року) щодо проведення КВ в умовах військової агресії та воєнного стану, серед яких такі:

1. Спонсору слід критично оцінювати доцільність початку нового КВ, зупинити ініціацію нових КВ, ініціацію нових місць проведення КВ (далі — МПВ, дослідницький центр, сайт) або включення нових досліджуваних до поточного КВ в Україні.
2. У разі якщо продовження проведення КВ в затвердженому МПВ є неможливим, слід здійснити процедуру виведення досліджуваних з КВ або, за можливості, переведення таких досліджуваних в інші затверджені МПВ, оскільки в теперішніх умовах складно забезпечити їх права, безпеку та здоров’я в повному обсязі.
3. У разі виїзду досліджуваних в інші країни розглянути можливість їх тимчасового переведення в межах того ж КВ у МПВ країни перебування, що затверджені відповідно до законодавства цієї країни. Про таке переведення потрібно повідомити в ДЕЦ та відповідну КПЕ за першої нагоди.
4. Вжити всіх можливих заходів щодо безперебійного забезпечення ДЛЗ пацієнтів у МПВ та дотримання всіма учасниками виконання протоколів КВ задля забезпечення безпеки пацієнтів в умовах воєнного стану.
5. Щодо повідомлень:

• повідомлення до ДЕЦ про всі випадки порушення протоколу КВ, що стосуються безпеки пацієнтів та інших аспектів КВ, доцільно надсилати електронною поштою, а оригінали документів — пізніше, за можливості та необхідності. Повідомлення до КПЕ доцільно надавати на електронну пошту;
• листи-повідомлення, включаючи ті, що стосуються суттєвої поправки (СП) до матеріалів КВ, слід надавати на електронні пошти ДЕЦ і КПЕ. Ці матеріали за процедурою опрацьовуватимуться за умови відновлення звичайного робочого процесу. Дата отримання листа-повідомлення до ДЕЦ щодо СП не розглядатиметься як дата її імплементації;
• повідомлень щодо початку військової агресії російської федерації по всім КВ спонсору подавати до ДЕЦ/МОЗ України та КПЕ не потрібно.

6. У разі обмеження пересування пацієнтів розглянути можливість впровадження таких заходів, де це можливо:

а) щодо візитів — заміну відвідувань пацієнтами МПВ на телефонні контакти чи відеовідвідування (застосування методів телемедицини), перенесення або скасування відвідувань (візитів) у разі потреби;

б) щодо отримання ІЗ — якщо неможливо отримати первинну письмову форму ІЗ потенційного учасника КВ або оновлену письмову форму ІЗ учасника КВ у зв’язку із обмеженням пересування, суб’єкт дослідження може дати усну згоду у присутності неупередженого свідка, який зобов’язаний підписати та зазначити дату на документі ІЗ, а дослідник повинен зазначити в первинній документації, яким чином було обрано неупередженого свідка.

У будь-якому разі всі записи щодо такої процедури повинні зберігатися у файлі дослідника у МПВ. Потім, коли це стане можливо, від досліджуваного слід отримати підписану і датовану в звичайний спосіб форму ІЗ якнайшвидше;

в) щодо забезпечення дослідницького центру ДЛЗ — спонсор повинен оцінювати ризики щодо ДЛЗ і розглянути будь-які альтернативні механізми організації доставлення ДЛЗ з дотриманням умов його зберігання.

ДЛЗ може бути доставлений учасникам дослідження незалежним дистриб’ютором на підставі угоди, укладеної зі спонсором, в тих випадках, коли це можливо за умовами протоколу КВ та наявними детальними інструкціями спонсора для досліджуваних;

г) щодо лабораторних досліджень — розглянути можливість використання лабораторій ЛПЗ для обстеження суб’єктів дослідження за умови укладених договорів зі спонсором та наявності в лабораторіях відповідної технічної можливості. За потреби можуть бути залучені лабораторії поза ЛПЗ за умови укладених договорів зі спонсором.

7. В окремих випадках, зокрема під час КВ щодо лікування або профілактики COVID-19/або КВ /або на проміжних та завершальних етапах обробки даних перед блокуванням бази даних, можливе застосування віддаленої перевірки первинних даних (SDV).
8. Користуватися рекомендаціями «Міжнародні етичні рекомендації щодо досліджень, пов’язаних зі здоров’ям, за участю людей», розробленими Радою міжнародних організацій медичних наук (CIOMS) у співпраці з Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), зокрема Керівництво 20. «Дослідження в умовах стихійних лих та спалахів захворювань».
9. Будь-які дії дослідників щодо КВ у зв’язку з умовами військової агресії російської федерації мають бути узгоджені зі спонсором та надані представниками спонсора, у разі необхідності, у вигляді суттєвої поправки до ДЕЦ згідно з процедурою та до КПЕ при ЛПЗ і затверджені МОЗ України.
10. Проведення запланованих клінічних аудитів КВ призупинено.

ДП «ДЕЦ МОЗ України» повідомив, що з 15 березня 2022 року частково відновлює свою роботу в офлайн-форматі «Єдине вікно» МОЗ України, з 23 березня 2022 року — «Сервісний центр».

Крім того, з 28 березня 2022 року заяви та документи (матеріали) про проведення КВ лікарських засобів та затвердження суттєвих поправок до протоколів КВ лікарських засобів приймаються «Єдиним вікном» і «Сервісним центром» в паперовій/електронній формі. Додаткові матеріали щодо державної реєстрації/перереєстрації/внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарські засоби тимчасово можуть подаватися до «Сервісного центру» в електронному вигляді з дотриманням вимог до їх сканування.

Військова агресія для контрагентів ускладнила надання ДП «ДЕЦ МОЗ України» договорів, додаткових угод та інших документів, що необхідні для укладання договору на проведення експертиз.

З метою забезпечення можливості подання таких документів з 4 квітня 2022 року на період дії воєнного стану Центр прийматиме договори та додаткові угоди від контрагентів у паперовому (зокрема, засобами поштового зв’язку та кур’єрської доставки) і в електронному вигляді із застосуванням кваліфікованого електронного підпису, а у разі неможливості — у вигляді кольорових скан-копій з гарантійним листом про надання протягом 3-ох місяців після закінчення воєнного стану оригіналів або належним чином засвідчених копій цих документів.

У період воєнного стану лише за три тижня з початку поновлення роботи через «Єдине вікно» зареєстровано понад 300 заяв, серед яких, зокрема, такі:

• заяви на реєстрацію лікарських засобів (ЛЗ) — 31, з них 16 щодо екстреної державної реєстрації ЛЗ згідно з наказом МОЗ України № 384 від 26 лютого 2022 року;
• заяви на перереєстрацію ЛЗ — 17;
• заяви на внесення змін в реєстраційної документи на ЛЗ — 217;
• заяви на КВ і суттєві поправки — 45, з них суттєві поправки COVID -19 — 3.

ДП «ДЕЦ МОЗ України» 08.04.2022 розмістив на своєму вебсайті оновлені рекомендації для спонсорів і дослідників КВ, в яких окремі питання, відображені у попередніх рекомендаціях, висвітлено більш детально. Зокрема, зазначено, що у разі неможливості отримання оновленої письмової ІЗ учасника КВ у зв’язку із обмеженням пересування, учасник дослідження може дати її усно за допомогою теле/відеозв’язку. Затверджений оновлений інформаційний лист та форма ІЗ можуть бути надані досліджуваним електронною поштою, звичайною поштою або наочно членом дослідницької групи. Усі відповідні записи щодо таких процедур повинні бути в первинній документації і зберігатися у файлі дослідника у МПВ. Коли це стане можливо, слід якнайшвидше отримати підписану в звичайний спосіб форму ІЗ.

Рекомендації об’єднання дослідників

Українська асоціація клінічних досліджень, узагальнивши основні проблеми, що виникли у сфері КВ з початком широкомасштабної агресії проти України, надала рекомендації дослідникам і працівникам дослідницьких центрів, наголосивши на необхідності:

• виконання ними свої обов’язки згідно з принципами GCP і нормами законодавства;
• підтримання контакту з пацієнтами (хоч би де вони є), збирання інформації щодо місця перебування пацієнтів і планах на евакуації; інформування їх про можливості тимчасового або постійного переводу в інші дослідницькі центри для продовження участі в КВ;
• інформування моніторів про стан справ в дослідницькому центрі;
• підготовки можливості евакуації первинної документації, передачі копій документів до дослідницьких центрів, куди переводяться пацієнти;
• докладання всіх можливих зусиль для допомоги спонсорам зберегти клінічні дані і забезпечити їхню якість.

Рекомендації європейців

Європейська комісія EMA і керівники медичних агентств (HMA) оприлюднили Рекомендації для спонсорів щодо проведення КВ в умовах російської агресії (надані на звернення спонсорів КВ).

Так, спонсорам рекомендовано використовувати досвід, набутий під час пандемії COVID-19, та застосовувати підходи та гнучкість, узгоджені в цьому контексті посібниках: Рекомендації щодо ведення клінічних випробувань під час пандемії COVID-19; Важливі моменти щодо впливу COVID-19 на методологічні аспекти поточних клінічних випробувань. Спонсори також мають дотримуватися інструкцій, що надаються на національному рівні, та звертатися до відповідних органів у разі виникнення конкретних питань.

Отже, з початку повномасштабної військової агресії проти України МОЗ України та ДП «ДЕЦ МОЗ України» виконують покладені на них завдання у сфері КВ лікарських засобів, здійснюючи не лише функції щодо погодження і затвердження КВ ЛЗ, реєстрації ЛЗ, внесення змін до КВ, але й надаючи рекомендації щодо зміни способів проведення КВ з точки зору записів випробувань, документації, збору даних, комунікації з регуляторними органами. Крім того, унормовано екстрену державну реєстрацію лікарських засобів, медичних імунобіологічних препаратів, препаратів крові, що постачаються в Україну на період введення воєнного стану, під зобов’язання, а також затверджено переліки лікарських засобів російського та білоруського походження, заборонених до використання на території України.